암의 종류, 원발암유전자와 종양억제유전자

암세포는 정상세포에서 유래되지만 정상세포와는 다른 특징을 보인다. 첫째로, 세포분열 제어가 되지 않는다. 정상세포는 성장인자, 호르몬이 있는 상황에서만 분열하지만 암세포는 성장인자, 호르몬이 없어도 무한 분열하여 종양을 형성한다. 두 번째로 암전이(metastasis) 현상을 나타낸다. 악성종양은 화학물질을 분비하여 혈관이 종양 속으로 자라도록 유도하여 산소와 영양분을 공급받는다. 소화효소를 분비하여 주위세포, 세포외기질을 분해하면서 혈관 쪽으로 길을 만드는 angiogenesis의 특징을 보인다. 몇몇 암세포가 혈관이나 림프관으로 들어가 다른 조직으로 이동한다.

 

유래 세포에 따른 암을 세가지로 나눌 수 있다. 암종(carcinoma)는 기관을 감싸는 표면조직(피부, 상피세포)에서 유래한 암이고 육종(sarcoma)는 뼈, 혈관, 근육에서 유래하였다. 백혈병(leukemia)와 림프종(lymphoma)은 혈구세포를 만드는 세포에서 유래한 암이다.

 

암 발생 관련 유전자

- 세포성장, 분열을 조절하는 유전자에 돌연변이 발생시 암이 발생한다. 이들 유전자는 성장인자, 성장인자 수용체, 세포 내 신호전달 단백질을 생산한다.

- 화학적 발암물질, X선, 고에너지파 등에 의한 암 발생

- 종양 바이러스에 의한 암 발생

   -> 앱스테인-바 바이러스: 버킷 림프종 발생

   -> 파피로마 바이러스: 자궁경부암 발생

   -> HTLV-1: 성인 백혈병 발생

 

원발암유전자(proto-oncogene)은 정상적인 세포의 성장과 분열을 촉진하며 발암유전자와 유사한 서열을 띤다. 원발암유전자에 유전적 변이가 일어나서 발암유전자(oncogene)으로 변하게 되면 정상보다 많은 단백질이 생성되고 단백질의 활성이 높아지게 된다. 이를 일으키는 유전적 변이로는 여러가지가 있을 수 있는데, 염색체의 전좌로 인해서 원발암유전자가 활성이 높인 프로모터나 조절부위 바로 뒤에 높여 유전자 전사가 증가되어 발암유전자로 작용할 수 있다. 그리고 원발암유전자가 복제되어 유전자가 중복되면 정상적인 단백질이 과발현되는 원발암유전자의 증폭이 있을 수 있다. 또한 원발암유전자 자체나 조절부위에 점돌연변이가 생겨 유전자 발현이 증가될 수 있다. 원발암유전자 내의 암호화 부위에 변이가 생겨 단백질의 활성이 정상보다 높거나 분해가 잘 되지 않는 성질을 가지게 된다.

 

종양 억제 유전자(tumor-supressor gene) : 비정상적인 세포분열을 억제하는 단백질을 암호화하는 유전자이다. 종양억제 단백질이 정상적으로 기능하지 못하면 암이 발생한다. 종양억제 단백질은 손상된 DNA의 복구, 암 유발 돌연변이의 축적을 억제하는 기능을 하며 세포주기를 억제하는 신호전달 경로에 관여하기도 하고, 세포간의 결합, 세포와 세포외기질에 대한 결합을 조절한다. 암세포는 세포간이나 세포외기질에 대한 결합능력이 상실되어 있기 때문에 전이가 일어나게 되는 것이다. 종양 억제 유전자로는 Rb, p53 등이 있다. Rb는 세포주기 G1에서 작용하여 S기와 이후 단계로 세포주기가 진행하는데 필요한 전사인자에 결합하여 세포분열을 억제시키는 기능을 하여 세포주기 진행을 조절한다. p53은 G1기를 넘어서는데 필요한 사이클린, CDK 간의 결합을 방해하는 새로운 단백질의 발현을 촉진시켜 세포분열 단계를 조절한다.

 

원발암유전자, 종양 억제유전자에 의해 만들어지는 단백질은 신호전달 경로에 관여하는데, 세포주기를 촉진하는 경로, 억제하는 경로에 이상이 생길 경우 암이 발생한다. 
i) 세포주기 촉진경로 기능 이상(원발암유전자 ras 돌연변이)
· 촉진경로 : 성장인자가 세포막 수용체에 결합 -> Ras 단백질에 GTP가 결합하여 활성화 됨 -> 인산화효소 활성화 -> 전사인자 활성화 -> 세포주기 촉진 단백질 합성 증가
· 촉진경로 이상으로 인한 암 발생 : 원발암유전자 돌연변이 -> Ras 단백질(일종의 G 단백질) 과활성 -> 세포주기 촉진 단백질 암호화 유전자 과발현 -> 세포주기 촉진 단백질의 과도한 합성 -> 과도한 세포분열 발생
· 정상적인 경우 성장인자가 존재할 때만 신호 전달경로가 활성화 된다.
그러나, ras 돌연변이로 인해 Ras 단백질이 과활성을 띠게 되면 성장인자 없이도 인산화효소가 활성화되어 세포분열을 촉진한다.
ii) 세포주기 억제경로 기능 이상(종양 억제유전자 p53 돌연변이)
· 억제경로 : UV와 같은 외부환경에 의해 DNA 손상 -> 인산화효소 활성화 -> P53 단백질(전사인자) 활성화 -> 세포주기 억제 단백질을 암호화하는 유전자 전사 촉진 -> 세포주기 억제 단백질 합성 증가 -> DNA 손상 시 신호 전달경로에 의해 DNA 복구 시까지 세포주기가 억제
· 억제경로 이상으로 인한 암 발생 : 종양 억제유전자 돌연변이 -> P53(전사인자) 기능 손실 -> 세포주기 억제 단백질 합성 중단 -> 세포주기가 억제되지 않음 -> 과도한 세포분열 발생
· 세포주기가 과도하게 촉진되거나(촉진경로 이상) 세포주기가 정상적으로 억제되지 않으면(억제경로 이상) 세포분열이 증가해 암이 발생할 수 있다.

▪ p53 유전자
P53 단백질은 DNA 손상으로 활성화 되어 p21 유전자 발현을 촉진시킨다. P21 단백질은 사이클린-의존성 인산화효소에 결합해 세포주기를 멈추는 역할을 하는데, P53 단백질은 P21 단백질이 작용하는 동안 DNA 복구에 관련된 유전자를 발현시킨다. DNA 복구가 불가한 경우 아폽토시스 관련 유전자를 발현시켜서 DNA 손상으로 돌연변이 된 세포의 분열을 억제한다. p53 유전자가 기능을 못하면 돌연변이 된 세포가 분열하여 암이 발생하는 것이다.